گرایش آلی

با عنوان : مطالعه وابستگی کمی ساختار – فعالیت سری پیریمیدینو پیریمیدین ها

دانشگاه آزاد اسلامی

واحد رشت

دانشکده علوم پایه

گروه علمی شیمی

پایان نامه تحصیلی برای اخذ درجه کارشناسی ارشد

رشته شیمی گرایش آلی

عنوان کامل پایان نامه کارشناسی ارشد:

مطالعه وابستگی کمی ساختار – فعالیت سری پیریمیدینو پیریمیدین ها به عنوان داروهای ضد دیابت

استاد راهنما:

جناب آقای دکتر قاسمی

پایان نامه

بخش هایی از متن پایان نامه :

(ممکن می باشد هنگام انتقال از فایل اصلی به داخل سایت بعضی متون به هم بریزد یا بعضی نمادها و اشکال درج نشود اما در فایل دانلودی همه چیز مرتب و کامل می باشد)

فهرست مطالب

عنوان                                                                                                                      صفحه

چکیده…………………………………………………………………………………………………………….. 1

فصل اول-مقدمه

1-1 مقدمه…………………………………………………………………………………………………………… 3

2-1 دیابت………………………………………………………………………………………………………….. 3

1-2-1 تاریخچه دیابت…………………………………………………………………………………………… 4

2-2-1 انواع دیابت……………………………………………………………………………………………….. 4

1-2-2-1 دیابت نوع اول………………………………………………………………………………………… 5

2-2-2-1 دیابت نوع دوم……………………………………………………………………………………….. 5

3-2-2-1 دیابت بارداری………………………………………………………………………………………… 6

3-2-1 چگونگی تشخیص دیابت……………………………………………………………………………… 6

4-2-1 درمان دیابت………………………………………………………………………………………………. 7

5-2-1 درمان دارویی دیابت……………………………………………………………………………………. 7

1-5-2-1 آکاربوز………………………………………………………………………………………………….. 8

2-5-2-1 متفورمین……………………………………………………………………………………………….. 8

3-5-2-1 پیوگلیتازون…………………………………………………………………………………………….. 9

4-5-2-1 رپاگلیناید………………………………………………………………………………………………. 9

5-5-2-1 انسولین…………………………………………………………………………………………………. 10

6-2-1 علائم و نشانه های دیابت……………………………………………………………………………… 10

7-2-1 مراقبت از پای دیابتی…………………………………………………………………………………… 10

8-2-1 دیابت در جهان………………………………………………………………………………………….. 11

9-2-1 کتوهگزوکیناس…………………………………………………………………………………………… 12

3-1 طراحی دارو………………………………………………………………………………………………….. 12

1-3-1 QSAR…………………………………………………………………………………………………….. 13

2-3-1 مقایسه QSAR متداول با QSAR سه بعدی……………………………………………………….. 13

3-3-1 فرایند QSAR…………………………………………………………………………………………… 14

4-3-1 توصیف کننده ها…………………………………………………………………………………………. 14

4-1 رگرسیون خطی چند گانه………………………………………………………………………………….. 15

5-1 حداقل مربعات جزیی………………………………………………………………………………………. 16

6-1 رگرسیون اجزای اصلی…………………………………………………………………………………….. 16

7-1 الگوریتم ژنتیک………………………………………………………………………………………………. 16

4-8-1 شبکه عصبی مصنوعی…………………………………………………………………………………… 17

1-8-1 کاربرد شبکه عصبی مصنوعی………………………………………………………………………….. 18

فصل دوم-بحث ونتیجه گیری

1-2 هدف پژوهش………………………………………………………………………………………………….. 20

2-2 روش کار……………………………………………………………………………………………………… 20

1-2-2 بهره گیری از نرم افزار Hyperchem…………………………………………………………………….. 20

2-2-2 بهره گیری از نرم افزار گوسین…………………………………………………………………………….. 20

3-2-2 بهره گیری از نرم افزار Dragon………………………………………………………………………….. 20

4-2-2 بهره گیری از نرم افزار SPSS……………………………………………………………………………… 21

5-2-2 بهره گیری از نرم افزار MATLAB………………………………………………………………………. 21

3-2 محاسبات ترکیبات هدف IC50 مربوط به خانواده پیریمیدینوپیریمیدینز…………………………. 21

4-2 نتیجه گیری کلی……………………………………………………………………………………………… 32

شما می توانید مطالب مشابه این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید                     

فصل سوم-جداول

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را در شماره بندی انتهای صفحه بخوانید              

پیوست یک (جداول)…………………………………………………………………………………………….. 34

فصل چهارم-نمودارها

پیوست دو (نمودارها)…………………………………………………………………………………………….. 105

منابع………………………………………………………………………………………………………………….. 111

چکیده

فروکتوز به آسانی از غذا جذب و با بهره گیری ازآنزیم فراکتوکیناز در کبد متابولیزه می گردد و به عنوان کتوهگزوکیناز نیز شناخته می گردد. در این طرح، ارتباط کمی ساختار و فعالیت (QSAR) بر روی یک سری پیریمیدینو پیریمیدینز از مهار کننده های کتوهگزوکیناز مطالعه شده می باشد. رگرسیون خطی چندگانه (MLR)، حداقل مربعات جزئي (PLS) و رگرسیون مولفه های اصلی (PCR) برای مدل های خطی و غیر خطی QSAR ایجاد و مورد بهره گیری قرار گرفت. با بهره گیری از متد هاي Ab initio (با متد DFT(B3LYP) و سري پايه 6-31G (d)) ساختار هاي بهينه از اين مشتقات را بدست آوردیم. از نرم افزار های Hyperchem، ChemOffice و Gaussian 03W برای بهینه سازی مولکول ها و محاسبات توصیفگرهای شیمی کوانتومی بهره گیری شده می باشد. درنهایت برای واکاوی داده ها از نرم افزار Unscrambler بهره گیری گردید. همچنین مقادیر R و R2با مدل stepwise MLR به ترتیب 9570. و 9160. بدست آمد. مدل MLR stepwise مطلوب ترین روش نسبت به سایر روش های آماری شناخته گردید.

کلمات­ کلیدی: بیماری­دیابت، ارتباط­کمی ساختار و فعالیت، کتوهگزوکیناز (KHK)، پیریمیدینوپیریمیدینز، رگرسیون خطی چندگانه (MLR).

1-1- مقدمه

یک شرکت دارو سازی که از طراحی محاسباتی دارو بهره گیری می نماید، مانند یک شیمیدان آلی می باشد که از NMR بهره گیری می کند. طراحی محاسباتی دارو اگر چه تمام معضلات شما را حل نمی کند اما با وجود آن شما بسیار راحت تر هستید.

طراحی یک داروی جدید کاری سخت و طاقت فرسا می باشد. اگر ما به دنبال کسب منافع بسیار زیاد از داروها نمی بودیم، هزینه های وسیع و تعداد زیاد آزمایشی که با شکست مواجه می شدند هر شخص منطقی را از انجام چنین کاری منصرف می نمود. برای طراحی یک فراورده دارویی جدید، یک روش علمی خاص وجود ندارد. در عوض یک فرایند نیازمند همکاری می باشد که در آن روش های موجود، و روش های که در لحظه و به گونه مداوم اختراع می گردند، در راستای رسیدن به نتایج مطلوب بهره گیری می شوند[1].

2-1- دیابت

دیابت شایع ترین و گران ترین بیماری غدد در جهان می باشد و نوع قندی آن یک بیماری متابولیکی می باشد که در سوخت و ساز قند خون اختلال ایجاد می گردد. قند خون گلوکز نام دارد. مولکولهای قند از طریق دستگاه گوارش وارد خون شده و توسط هورمونی به نام انسولین که از سلول های بتای جزایر لانگرهانس لوزالمعده ترشح می گردد، به سلولهای بدن اجازه ورود می یابند تا در آنجا برای تولید انرژی مصرف یا ذخیره گردند. در این بیماری یا انسولین مورد نیاز وجود ندارد، یا ناکافی می باشد و یا اینکه سلول ها نسبت به انسولین مقاومت نشان می دهند. از این رو افراد مبتلا به دیابت نسبت به افراد غیر دیابتی نمی توانند از گلوکز به نحو احسن در سوخت و ساز بدنشان بهره گیری کنند. در نتیجه قند خون افراد به مقدار قابل ملاحظه ای افزایش می یابد. این افزایش غلظت گلوکز یا افزایش قند خون را هیپو گلیسمی[1] می نامند.بالا بودن قند خون و عدم کنترل آن در دراز مدت می تواند در همه ی اندام های بدن مانند چشم، کلیه، قلب و عروق خونی ایجاد اختلال نماید. تاکنون علت بروز این بیماری کشف نشده می باشد اما گمان می رود که زمینه مساعد ژنتیکی و عوامل محیطی همچون چاقی و بی تحرکی در ابتلا به این بیماری تأثیر دارد [2].

شکل 1-1- در بیماری دیابت هدف اصلی حفظ قند خون در حد طبیعی می باشد.

1-2-1- تاریخچه دیابت:

دیابت به عنوان یک بیماری ناتوان کننده و کشنده از 2000 سال پیش شناخته شده می باشد. در پاپیروسی از 1552 سال پیش از میلاد، پزشکی مصری از بیماری رازآلودی نوشته می باشد که با ادرار فراوان همراه می باشد. آراتئوس[2] پزشک یونانی که در سال 90-30 قبل از میلاد مسیح می زیسته می باشد. درکنار پرادراری نشانه های دیگر این بیماری مثل تشنگی همیشگی و کاهش خون را ذکر کرده می باشد. نام دیابت را نیز همین پزشک یونانی برای این بیماری انتخاب کرده که در زبان یونانی به معنی ( گذر کردن ) یا (جریان یافتن) می باشد. شیرین بودن ادرار بیماران دیابتی نیز از گذشته های دور روشن بود و در نوشته های پزشکی هندی و قانون ابن سینا به آن تصریح شده می باشد. درستی این نظر را بریتون جان[3] رول در سال 1700 میلادی با بخار کردن ادرار بیماران دیابتی و به دست آوردن دانه های متبلور قند، بیش از پیش روشن نمود. پس از این کار جان رول بخش دوم نام بیماری دیابت شیرین که در لاتین (ملیتوس)[4] می باشد به آن اضافه نمود. یکی از گام های اساسی در مسیر کشف دانسته های امروزی در دیابت را پل لانگرهانس[5] در سال 1869 با کشف جزایر لانگرهانس در لوزالمعده برداشت. فردریک بانتینگ[6] و چارلز بار[7] آزمایش های خود را برای کردن ماده ای در عصاره لوزالمعده که قند ادرار سگ دیابتی را کاهش می دهد آغاز کردند. آنها سرانجام توانستند پروتئینی بنام انسولین را از لوزالمعده به دست آوردند که با تزریق آن به کودکی 14 ساله در تورنتوی کانادا، علائم دیابت کودک بهبود یافته و قند داخل ادرار وی از بین رفت. این کشف بزرگ که به علت بروز دیابت و راه درمان آن را مشخص کرده بود جایزه نوبل سال 1923 را برای بانتینگ و همکارانش به ارمغان آورد.این کشف نقطه عطفی در علم پزشکی خصوصا در مورد بیماری دیابت به شمار می رود[3] [4].

2-2-1- انواع دیابت:

بیماری دیابت انواع مختلفی دارد که معمولا در هنگام تشخیص متمایز می شوند. پس تعیین نوع دیابت وابسته به شرایطی می باشد که بیماری خودرا در هنگام بروز نشان می دهد. در بسیاری موارد، بیماران به راحتی در یکی از دسته های مشخص دیابت جای نمی گیرند. مثلا فردی که دچار دیابت بارداری شده ممکن می باشد بعد از پایان بارداری کماکان دچار دیابت باقی بماند و لذا نوع دیابت وی به نوع دوم تغییر می یابد. دیابت انواع مختلفی دارد اما سازمان جهانی بهداشت دو گونه عمده را برای آن معرفی نموده می باشد[2].

1-2-2-1- دیابت نوع اول ( وابسته به انسولین ):

افراد مبتلا به این نوع دیابت 5 تا 10 درصد جمعیت دیابتی را که قبلا توسط عبارت های وابسته به انسولین، دیابت نوجوانی شناخته می گردید تشکیل می دهند. این نوع دیابت ناشی از تخریب سیستم خودایمنی سلولی سلول های بتای پانکراس می باشد. در حال حاضر دانشمندان دقیقا نمی دانند چه چیز سبب حمله سیستم ایمنی بدن به سلول های بتا می گردد. اما به نظر می رسد عواملی مثل خودایمنی، ژنتیک، شرایط محیطی و یا احتمالا ویروس ها در این امر دخالت داشته باشند. این نوع دیابت بیشتر در کودکان و نوجوانان اتفاق می افتد اما ممکن می باشد در هر سنی نظاره گردد و برای درمان آن بایستی فرد مبتلا تحت درمان انسولین خارجی قرار می گیرد. معمولا بعدازاز دست رفتن 90-80 درصد از سلول های بتا می باشد که هایپرگلیسمی اتفاق می افتد و دیابت ممکن می باشد تشخیص داده گردد. عموما علائم این نوع دیابت شامل افزایش تشنگی، ادرار، گرسنگی همیشگی، کاهش وزن، تاری دید و خستگی شدید می باشد. در صورت عدم تشخیص و درمان با انسولین بیمار مبتلا به دیابت نوع اول ممکن می باشد به حالت خطرناک کمای دیابتی فرو رود[2]

2-2-2-1- دیابت نوع دوم (غیروابسته به انسولین):

در دیابت نوع دوم که 95-90 درصد از بیماران دیابتی را شامل می گردد بدن فرد مبتلا انسولین تولید می کند و حتی ممکن می باشد غلظت انسولین در خون از مقدار معمول آن نیز بیشتر باشد اما گیرنده های سلولی فرد نسبت به انسولین مقاوم شده و در حقیقت نمی گذارند انسولین وارد سلول شده و اعمال طبیعی خود را انجام دهد. این بیماران برای زنده ماندن نیاز به درمان دائم با انسولین خارجی ندارند.

این نوع دیابت غالبا با عواملی زیرا سن بالا، چاقی، سابقه خانوادگی و کم تحرکی همراه می باشد. پس بهره گیری از رژیم غذائی مناسب، ورزش و رسیدن به وزن ایده آل از اهمیت خاصی برخوردار می باشد. علائم آن به تدریج بروز نموده و شامل خستگی، التیام دیر هنگام زخم ها و مواردی مشابه دیابت نوع اول می باشد. احتمال انتقال دیابت به جنین در دیابت نوع اول و دوم با هم متفاوت می باشد. مطالعات پژوهشگران نشان داده می باشد که این احتمال در دیابت وابسته به انسولین 5 درصد بوده و در دیابت غیروابسته به انسولین، اگر تنها یکی از والدین مبتلا باشد به 30 درصد و درصورتی که هر دو مبتلا باشند به 50 درصد خواهند رسید. انواع دیگری از دیابت هست که به گونه اختصار به بعضی از آنها در ذیل تصریح شده می باشد. خاطر نشان می گردد که بعضی افراد می توانند علائم بیش از یک نوع دیابت را نیز داشته باشند[2].

شکل 1-2- انواع دیابت

3-2-2-1 دیابت بارداری :

این نوع دیابت منحصرا در خانم هایی که در اواخر بارداری هستند پدیدار می گردد، این دیابت معمولا پس از وضع حمل و به دنیا آمدن نوزاد از بین می رود، اما احتمال بروز دیابت نوع دوم در این افراد در 5 تا 10 سال آینده حدود 60 در صد افزایش می یابد. حفظ وزن متعادل و داشتن فعالیت فیزیکی به این افراد در برابرابتلا به دیابت نوع دوم کمک می کند.عامل این نوع بیماری هورمون های بارداری و یا کمبود انسولین می باشد. امکان دارد خانم های مبتلا به دیابت بارداری هیچ علائمی از این بیماری نداشته باشند[5].

3-2-1 چگونگی تشخیص دیابت:

بهترین راه برای تشخیص دیابت در کودکان و بزرگسالان به جزخانم های باردار، تست گلوکز خون ناشتا1 می باشد. به این شکل که پس از هشت ساعت ناشتا، میزان گلوکز خون اندازه گیری شده و با یک حد بحرانی مقایسه می گردد. اگر این تست در ساعات اولیه روز انجام گیرد، نتیجه آن بسیار معقول تر خواهد بود. روش تشخیص دیگر بیماری دیابت تست تولرانس گلوکز خوراکی 2 می باشد. به این شکل که دو ساعت پس از نوشیدن 250 میلی لیتر آب حاوی 75 گرم گلوکزمیزان گلوکز خون اندازه گیری شده و مشابه روش قبلی با یک حد بحرانی مقایسه می گردد. به گونه کلی سازمان جهانی بهداشت شرایط ابتلا به بیماری دیابت را به صورت ذیل تعیین نموده می باشد.

جدول 1-1- پیش بینی ابتلا به دیابت

M mol/l (mg/dl ) FGBT سطح گلوکز ناشتا در M mol/l (mg/dl)OGTTسطح گلوکز پس از 2 ساعت در شرایط
(110>) 1/6> (140>) 8/7> حالت طبیعی
(126<) 0/7< (200<) 1/11< مبتلا به دیابت

 

از آنجا که میزان گلوکز در دوران بارداری کاهش می یابد ، پس سطح بحرانی برای تشخیص بیماری نیز پایین تر خواهد بود. تشخیص دیابت بارداری با روش OGTT انجام می شود، با این تفاوت که در تشخیص این نوع دیابت،میزان گلوکز خون را هم پیش از نوشیدن محلول حاوی گلوکز اندازه گیری نموده و هم درزمان های 1، 2 و3 ساعت پس از نوشیدن آن اندازه گیری می گردد[6].

4-2-1- درمان دیابت:

علیرغم پیشرفت های مهمی که طی ده سال گذشته صورت گرفته، هنوز هم درمان این بیماری تا شکل ایده آل راه درازی در پیش دارد. تا بدین لحظه، راه پیشگیری و درمان قطعی بیماری دیابت برای ما پوشیده مانده می باشد.

بطور کلی راهکارهای کنترل و درمان دیابت عبارتند از:

تنظیم رژیم غذایی، دارو درمانی، تزریق انسولین، ورزش، آموزش مراقبت از خود، پیوند لوزالمعده، پیوند جزایر لانگرهانس و سلول های بنیادی[7].

5-2-1- درمان دارویی دیابت:

بزرگترین راهکار برای درمان دیابت نوع دوم، افزایش تولید انسولین در سلول های بتای جزایر لانگرهانس لوزالمعده می باشد. در این جا اسامی تعدادی از داروهای رایج مورد بهره گیری به همراه ساختار و نیز مکانیزم عملکرد نمایش داده شده می باشد. داروهای درمانی موجود هرچند که موجب بالا بردن تولید انسولین می شوند، اما متاسفانه عوارض جانبی نامطلوبی را نیز به همراه دارند مانند هیپو گلیسمی، اختلالات سیستم قلب و عروق، درد گوارش و نفخ می باشد[8].

تعداد صفحه :127